연구 목표 및 내용

(가) 최종목표

제 2 총괄과제에서는 평활근세포 및 혈관 주변세포가 내피세포의 기능을 어떻게 조절하는가에 대한 분자적 기전을 연구하고자 한다. 이를 위하여 평활근세포와 주변세포에서 발현되는 특이 유전자의 발굴, 발현 조절, 생리 및 병리학적 기능을 밝히고, 이를 기초로 혈관기능 제어물질의 개발이나 질병치료 기술 개발에 응용하고자한다.

(나) 단계별 연구목표

구분	목 표
1단계 2001. 7 - 2004. 2	혈관 주변세포에 의한 혈관 기능 조절기전 및 특이 유전자 확보
	1) 펑활근세포에 의한 내피세포의 기능조절 및 특이 유전자 확보 2) 면역세포의 TGF-β 발현 조절기작 규명 3) stromal 세포/extracellular matrix에 의한 내피세포의 혈관신생 활성 조절양상 분석 4) 혈소판에서 생성되는 혈관기능 조절물질 탐색 및 작용기전 규명 5) 성상교세포에 의한 BBB 형성 및 손상 관련 유전자 탐색
2단계 2004. 3 - 2007. 2	혈관기능 조절 유전자의 기능 규명 및 혈관 기능조절 물질 탐색
	6) 평활근세포의 특이 유전자의 기능 규명 7) TGF-β에 의한 혈관기능 조절인자의 발현조절 규명 8) stromal 세포/extracellular matrix에 의한 내피세포 활성 조절 기전 규명 9) 혈소판 특이 분자를 이용한 혈관 기능 조절 및 질환 치료물질의 탐색 10) 성상교세포에 의한 BBB 형성 및 손상 기전 분석
3단계 2007. 3 - 2010. 2	혈관 주변세포의 특이유전자 기능조절을 통한 혈관질환 치료법 개발
	11) 평활근세포의 증식억제 및 내피세포 기능유지 조절 및 치료효과 연구 12) TGF-β1에 의한 혈관기능 조절인자 유도에 대한 신호전달기전 및 조절방법 탐색 13) stromal 세포의 특정 유전자 산물의 활성 및 발현 조절을 통한 혈관생성 조절 14) 혈소판 특이 물질의 작용 기전 조절로 혈관질환 치료물질의 효능 평가 15) 성상교세포에 기능조절을 통한 BBB 손상 저해 방법 개발

(다) 연구내용

혈관의 기능은 생리적 혹은 병리적 조건에서 내피세포와 혈관의 바깥쪽을 구성하며 내피세포의 상호작용을 통하여 일차적으로 조절된다. 그러나, 혈관과 접하거나 근접한 다양한 주변세포 (평활근세포, 면역세포, 혈소판, 신경교세포 그리고 stromal 세포 등)는 혈관기능의 유지 혹은 변화에 중요한 역할을 담당한다. 평활근세포는 내피세포와 근접한 세포로 여러 종류의 내피세포의 기능 조절물질 (VEGF 등)을 생성하여 상호 특이적 신호절달로 혈관의 기능조절에 관여하고 있다. 혈소판 혹은 단구세포는 혈관내막의 손상부위에 침윤하여 PDGF, TGF-β, S1P등을 생성하여 내피세포로부터 일산화질소 및 endothelin등의 생성을 조절함으로써 혈관의 이완과 수축, 성장과 사멸을 조절한다. stromal 세포는 VEGF, FGF, interleukin 등과 같은 사이토카인 뿐만 아니라, stroma를 구성하는 extracellular matrix (ECM)를 분비하여 혈관 내피세포의 증식, 부착, 이동, 침윤, 형태 분화 같은 세포활성에 영향을 주어 혈관의 신생은 물론 혈관 기능조절에도 지대한 영향을 준다. 신경교세포는 발생단계에서 뇌혈관장벽 (blood brain barrier)을 구성하는 뇌혈관세포의 분화에 깊이 관여하며, 또한 성인의 경우 뇌허혈과 같은 병리적 환경에서 신경교세포의 활성화는 BBB의 기능을 변화시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 뇌허혈과 퇴행성 뇌질환 과정에서 신경교세포의 활성화에 따른 TNFα, IL-1β 및 TGF-β 등의 사이토카인의 분비가 BBB의 기능을 변화하여 뇌혈관계에서 염증반응을 유발하거나 억제하는데 중요한 역할을 담당하고 있다. 그러나 혈관의 생리 및 병리적 기능 변화가 평활근세포와 주변세포 (pericytes를 포함한 non-endothelial 세포)에 의해 매우 정교하고 복잡하게 이루어지고 있음으로 혈관기능 조절기전이 분명하게 밝혀져 있지 않다.

이러한 세포들은 혈관염증, 동맥경화, 허혈, 혈관폐색증, 암화과정에서 활성화되어 다양한 종류의 사이토카인, 유해산소 및 일산화질소, 세포간질 분해효소 등의 분비를 통하여 비정상적인 혈관의 성장 혹은 손상을 초래하는데 깊이 관여하고 있다. 따라서, 생리적 환경에서 병리적 환경으로 변환되는 과정에서 혈관의 평활근세포와 주변세포가 어떤 인자에 의하여 활성화되며, 활성화된 세포로부터 어떠한 혈관조절인자가 어떠한 기전에 의하여 생성되는지를 규명하는 것은 혈관질환의 진행과정을 분자수준에서 이해하고 효과적인 치료방법을 개발하는데 반드시 요구되는 기초 연구분야이다. 그러므로 제 2 총괄과제에서는 생리적 환경과 병리적 환경에서 혈관 주변세포의 기능변화와 혈관기능 유지와의 상관관계를 집중적으로 분석하여 혈관의 기능향상과 혈관질환 예방 및 치료에 요구되는 신약 개발과 새로운 치료법 개발에 필요한 기초자료를 획득하고자 한다.